Rozpoznawanie i leczenie zaburzeń krzepnięcia u dzieci 08.11.2012 Diagnosis and management of bleeding disorder in a child Amit Sarnaik, Deepak Kamat, Nirupama Kannikeswaran Clinical Pediatrics, 2010; 49 (5): 422–431 Medycyna Praktyczna Pediatria 2012/05 Sarnaik A., Kamat D., Kannikeswaran N., CLIN. PEDIATR., Vol. 49 (5), pp. 422-431, copyright © 2010 by SAGE Publications. Reprinted by Permission of SAGE Publications. Tłumaczył dr med. Sławomir Kaczorowski Konsultował prof. dr hab. med. Michał Matysiak, Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Skróty: APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, DIC – rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, ITP – pierwotna małopłytkowość immunologiczna, INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, PT – czas protrombinowy, TF – czynnik tkankowy, TT – czas trombinowy, vWD – choroba von Willebranda, vWF – czynnik von Willebranda Wprowadzenie Dzieci z nawracającymi krwawieniami i łatwym powstawaniem podbiegnięć krwawych w wywiadzie często stanowią wyzwanie diagnostyczne dla lekarzy. Na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego muszą oni ustalić, czy dziecko wymaga przeprowadzenia badań w kierunku zaburzenia krzepnięcia. Lekarz musi zatem być dobrze zorientowany w fizjologii hemostazy i procesie krzepnięcia, aby móc rozpoznać objawy alarmujące, które są bezwzględnym wskazaniem do konsultacji hematologicznej. W niniejszym artykule przeglądowym omówiono fizjologię hemostazy i krzepnięcia oraz istotne cechy wywiadu, badania przedmiotowego i skriningowe testy laboratoryjne, które mogą pomóc w podjęciu decyzji o konieczności skierowania dziecka na konsultację hematologiczną w celu rozpoczęcia diagnostyki i leczenia istotnych klinicznie i potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń krzepnięcia. REKLAMA Fizjologia hemostazy i krzepnięcia Hemostaza jest odpowiedzią ochronną organizmu, której zadaniem jest ograniczenie uszkodzenia i przywrócenie ciągłości naczyń krwionośnych oraz zapobieżenie nadmiernej utracie krwi. Pierwszym etapem hemostazy (hemostaza pierwotna) jest wytworzenie czopu płytkowego, który powstaje w wyniku złożonej interakcji pomiędzy krążącymi płytkami i odsłoniętymi tkankami leżącymi pod śródbłonkiem. W procesie tym dochodzi do adhezji płytek pod wpływem interakcji między glikoproteiną znajdującą się na powierzchni płytek (Ib) a czynnikiem von Willebranda (vWF), po czym następuje aktywacja płytek i uwolnienie ich zawartości z udziałem glikoproteiny powierzchniowej płytek (IIb/IIIa). Ta glikoproteina następnie reaguje z fibrynogenem i vWF,1 co prowadzi do nasilenia agregacji płytek i powiększania się czopu płytkowego. Czop płytkowy jako pierwszy hamuje krwawienie, stanowiąc również podłoże, na którym w końcowej fazie tworzy się skrzep włóknikowy. Z kolei czop włóknikowy mocuje czop płytkowy i jest odpowiedzialny za tzw. hemostazę wtórną, czyli aktywację szlaków kaskady krzepnięcia. Kaskada krzepnięcia jest złożoną serią reakcji aktywacji, w przebiegu których zachodzi konwersja białek prekursorowych do postaci aktywnych w obecności jonów wapnia, fosfolipidów powierzchniowych i mediatorów katalitycznych. Ten wtórny etap początkowo charakteryzuje ekspozycja na czynnik tkankowy (tissue factor – TF) znajdujący się w uszkodzonej ścianie naczynia i polega on na interakcji TF z czynnikiem VII (powstaje kompleks TF-VIIa – przyp. tłum.). W tej interakcji pośredniczą pochodzące z płytek fosfolipidy i jony wapnia, prowadząc do aktywacji czynnika X. Następnie czynnik X wchodzi w interakcję z czynnikiem V wraz z protrombiną (cz. II), jonami wapnia i fosfolipidami, prowadząc do powstania trombiny (cz. IIa), która z kolei powoduje przemianę fibrynogenu (cz. I) w włóknik (fibryna) i aktywuje czynnik XIII stabilizujący włóknik przez wytwarzanie kowalencyjnych wiązań krzyżowych. Opisaną kaskadę nazywamy zewnątrzpochodnym szlakiem krzepnięcia (szlak czynnika tkankowego – przyp. tłum.). Trombina odgrywa ważną rolę w powstawaniu dodatkowych ilości trombiny przez kaskadę czynnika kontaktowego (szlak wewnątrzpochodny). Odbywa się to na drodze aktywacji czynnika XI (XIa), który aktywuje czynnik IX, a ten z kolei wpływa na wytwarzanie czynnika X i syntezę trombiny. Szlak wewnątrzpochodny i zewnątrzpochodny łączą się ze sobą, tworząc jeden wspólny szlak. Wzajemne powiązanie obu szlaków krzepnięcia i kaskad zapewnia stabilne i skuteczne wytwarzanie skrzepu włóknikowego (fibrynowego). Trombina aktywuje również czynnik VIII i V. Aktywowany czynnik VIII (VIIIa) działa jako katalizator i w istotny sposób nasila działanie proteolityczne aktywowanego czynnika IX (IXa) na czynnik X. Aktywowany czynnik V (Va) nasila proteolityczną aktywność aktywowanego czynnika X (Xa) w stosunku do protrombiny (ryc. 1.). Należy wziąć pod uwagę również układ kalikreiny/ kininy w osoczu, w skład którego wchodzi czynnik XII i XI oraz prekalikreina, ponieważ uczestniczą one w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia. Wykazano jednak, że nie mają one fizjologicznego wpływu na hemostazę.2-4 Kaskady krzepnięcia są kontrolowane przez inhibitory układu krzepnięcia, które modulują i optymalizują krzepnięcie oraz zapobiegają wystąpieniu powikłań w postaci nadmiernego krzepnięcia, takiego jak zakrzepica i uszkodzenie tkanek. Inhibitory TF hamują TF/VIIa i Xa, tym samym ograniczając rozszerzanie się aktywności zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia. Znaczenie trombiny jako kluczowego składnika w szlaku krzepnięcia podkreśla aktywacja przez nią antykoagulacyjnego białka C, które w obecności swojego kofaktora – białka S – inaktywuje czynnik VIIIa i Va, tym samym ograniczając progresję układu wewnątrzpochodnego. Antytrombina działa hamująco na wspólny dla obu szlaków proces krzepnięcia, inaktywując czynnik Xa i trombinę.4 Obecność fibrynolizy wywołanej przez plazminę gwarantuje rozpuszczenie skrzepu i udrożnienie naczynia po zakończeniu procesu skutecznej hemostazy (ryc. 2.). Niezwykle ważne jest również zrozumienie dynamicznej natury układu zapewniającego hemostazę u dzieci. Okres noworodkowy i wczesnego niemowlęctwa charakteryzuje względny niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX i X), które osiągają stężenie równe około 50% wartości występujących u dorosłych. Stężenia białek C i S w tym okresie życia odpowiadają również w przybliżeniu 50% wartości występujących u osób dorosłych. Natomiast stężenia fibrynogenu, czynnika VIII, V i XIII oraz stężenia inhibitorów są takie same jak u dorosłych lub nawet większe. Klinicznie te odchylenia przekładają się na lepszą ochronę przed zakrzepami i zatorami w porównaniu z dorosłymi. Stężenia vWF tuż po porodzie i we wczesnym okresie niemowlęcym są również znacząco większe. Te różnice fizjologiczne podkreślają również potrzebę oceny wyników badań laboratoryjnych w odniesieniu do norm dla danego wieku.2-4 Ocena dziecka z krwawieniem Na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego pediatra powinien umieć podjąć decyzję, czy u dziecka z krwawieniem konieczne jest przeprowadzenie badań w kierunku istotnych zaburzeń krzepnięcia. Wiek dziecka, jego płeć i wywiad rodzinny istotnie pomagają w podjęciu takiej decyzji. Z zasady niepokój lekarza powinno wzbudzać krwawienie zbyt intensywne (pod względem czasu trwania i ilość traconej krwi) niż się można było spodziewać w danej sytuacji. Nasilone krwawienie w następstwie zwykłego urazu sugeruje skazę krwotoczną. Przykładem takiego stanu jest krwawienie z nosa trwające ponad 15 minut pomimo zastosowania bocznego ucisku na skrzydełka nosa, znaczna utrata krwi po zabiegach stomatologicznych utrzymująca się przez ponad 24 godziny lub wymagająca przetoczenia krwi, tworzenie się podbiegnięć krwawych nieproporcjonalnie do zaistniałego urazu i obfite oraz zbyt długie miesiączki (menorrhagia) trwające ponad 7 dni lub powodujące utratę ponad 80 ml krwi w czasie cyklu miesiączkowego.2 American College of Obstetrics and Gynecology zaleca, aby u wszystkich kobiet z obfitymi i przedłużającymi się miesiączkami wykonać badania w kierunku choroby von Willebranda (von Willebrand disease – vWD).5 Ważne jest, aby zdawać sobie sprawę, jak wyglądają sińce powstające wskutek nieprzypadkowych urazów i maltretowania dzieci, które niestety są częstsze niż zaburzenia krzepnięcia. Tego typu podbiegnięcia krwawe na ogół obserwuje się w okolicach ciała, które nie są narażone na przypadkowe urazy, na przykład na owłosionej skórze głowy, plecach i klatce piersiowej. Ich kształt może odzwierciedlać kształt przedmiotu, którym zadano cios. Podbiegnięcia krwawe powstające w następstwie zaburzeń krzepnięcia obserwuje się również w typowych okolicach narażonych na urazy podczas upadków lub przypadkowych uderzeń, i najczęściej są to przednie powierzchnie podudzi i wystające części kości. Podejrzenie skazy krwotocznej powinien wzbudzać każdy siniec, który nie jest zlokalizowany na dalszych częściach kończyn, jest większy od ćwierćdolarówki (średnica ok. 25 mm) i nieproporcjonalny do doznanego urazu.4 Istotne znaczenie ma dokładnie zebrany wywiad rodzinny, ponieważ może on pomóc wykryć wrodzoną skazę krwotoczną, której nie rozpoznano lub błędnie rozpoznano u innych członków rodziny. Wszystkich najbliższych członków rodziny obu płci należy spytać, czy występowały u nich wspomniane powyżej jakiekolwiek tendencje do nadmiernego krwawienia. Jest to szczególnie ważne, ponieważ nieprawidłowe krwawienie może wystąpić u nosicielek hemofilii – zaburzenia krzepnięcia występującego u mężczyzn.6 Z reguły w przypadku chorób dziedziczonych w sposób sprzężony z chromosomem X należy pytać o występowanie skaz krwotocznych u ojca, wujków i kuzynów matki, natomiast pokrewieństwo rodziców ma znaczenie w przypadku chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie, takich jak niedobór czynnika XIII. Charakter krwawienia może dostarczyć wiele cennych informacji potrzebnych do ustalenia rodzaju obserwowanych zaburzeń. Krwawienie z błon śluzowych, na przykład dziąseł lub nosa, wybroczyny i tworzenie się sińców sugerują zaburzenia płytek krwi i naczyń krwionośnych lub vWD. Natomiast samoistne lub nadmierne krwawienie do tkanek miękkich, mięśni i stawów oraz utrzymujące się lub opóźnione krwawienie po zabiegach chirurgicznych może sugerować zaburzenia w zakresie czynników krzepnięcia, takich jak hemofilia. W ustaleniu rozpoznania pomocne mogą być także informacje o początku krwawienia i jego nasileniu. Objawy nabytych skaz krwotocznych, takich jak pierwotna małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenic purpura – ITP), zwykle utrzymują się przez kilka dni, natomiast objawy wrodzonych skaz krwotocznych, takich jak vWD lub hemofilia, utrzymują się kilka miesięcy lub nawet lat. Należy sobie zdawać sprawę, że układ hemostatyczny musi być odpowiednio obciążony, aby zaburzenia krzepnięcia ujawniły się klinicznie. W związku z tym łagodne postaci skaz krwotocznych mogą nie dawać żadnych objawów aż do późnego dzieciństwa, w przeciwieństwie do ciężkich skaz krwotocznych, których objawy występują już we wczesnym niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie. Natomiast zaburzenia krzepnięcia u noworodków, takie jak przedłużające się krwawienie w miejscu obrzezania, krwiak podokostnowy na głowie lub przedłużające się krwawienie z kikuta pępowiny, powinny wzbudzić u lekarza podejrzenie wrodzonych skaz krwotocznych. W rozpoznaniu konkretnej skazy krwotocznej z pewnością pomocna jest znajomość lokalizacji krwawienia, na przykład w niedoborze czynnika XIII często obserwuje się przedłużone krwawienie z kikuta pępowiny i opóźnione gojenie się ran. Płeć pacjenta i wiek, w którym występują objawy, mogą być pomocne w ustaleniu, czy zaburzenie ma wrodzony czy nabyty charakter. Jeśli u małego chłopca po upadku wystąpi bolesne krwawienie do stawu, należy bezzwłocznie zlecić badania w kierunku hemofilii, natomiast pojawienie się krwotocznej osutki u dobrze wyglądającego dziecka po zakażeniu wirusowym może sugerować rozpoznanie ITP. U nastolatki, u której stwierdza się obfite i przedłużające się krwawienia miesiączkowe i bladość skóry, można podejrzewać vWD, natomiast wybroczyny na skórze i ciężka zapaść krążeniowa mogą wskazywać na zapalenie naczyń lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (disseminated intravascular coagulation – DIC) w przebiegu posocznicy wywołanej przez meningokoki lub inne drobnoustroje. U dziecka ze skazą krwotoczną należy bezwzględnie sprawdzić, czy nie współistnieją u niego jakiekolwiek inne choroby. Dziedziczne zaburzenia krzepnięcia i ITP występują na ogół u zdrowo wyglądających dzieci, podczas gdy DIC współwystępuje z innymi ciężkimi chorobami. Powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych i bladość skóry w połączeniu z objawami małopłytkowości, takimi jak wybroczyny lub plamica krwotoczna, powinny wzbudzić podejrzenie chorób nowotworowych (np. białaczki lub chłoniaka). Zaburzenia krzepnięcia mogą też występować w przebiegu chorób wątroby (w wyniku upośledzenia metabolizmu witaminy K) i nerek (poprzez upośledzenie czynności płytek). Pacjenta należy także zapytać o przyjmowanie leków. Kwas acetylosalicylowy upośledza czynność płytek i może nasilić krwawienie, zaburzając pierwotną hemostazę lub ujawniając istniejące skazy krwotoczne, takie jak vWD. W badaniu prospektywnym Rohrer i wsp.7 wykazali, że w wykrywaniu istotnych klinicznie zaburzeń krzepnięcia dokładnie zebrany wywiad ma większą wartość niż rutynowe badania przedoperacyjne. Badania laboratoryjne Testy przesiewowe Badania w kierunku zaburzeń krzepnięcia można rozpocząć już w gabinecie lekarza lub na oddziale ratunkowym, wykonując testy przesiewowe. Powinny one obejmować morfologię krwi z rozmazem krwi, PT i APTT. Rutynowo nie zleca się oznaczania czasu krwawienia i wykonywania badań czynnościowych płytek, ponieważ charakteryzują się one małą swoistością i czułością. Dalsze badania w kierunku swoistych zaburzeń krzepnięcia zleca się w zależności od wyników testów skriningowych. Morfologia krwi pomaga określić liczbę płytek. Niedokrwistość, zwłaszcza mikrocytarna, niedobarwliwa, może być spowodowana przewlekłą utratą krwi, fałszywie sugerując skazę krwotoczną. Objawy krwawienia towarzyszące supresji wszystkich linii hematopoetycznych wskazują na proces nowotworowy, taki jak białaczka lub chłoniak. Ocena rozmazu krwi obwodowej może pomóc w potwierdzeniu małopłytkowości i wykluczeniu rzekomej małopłytkowości wywołanej zlepianiem się płytek. Zjawisko to powszechnie obserwuje się w przypadku trudności w pobraniu krwi. W rozmazie można ocenić również morfologię płytek, aby wykluczyć zaburzenia przebiegające z olbrzymimi płytkami, takie jak zespół Bernarda i Souliera. W przebiegu ITP obserwuje się zarówno prawidłowe, jak i duże płytki. Obecność mniejszych niż zwykle płytek sugeruje zespół Wiskotta i Aldricha. Ocena rozmazu krwi obwodowej pozwala również na wykrycie nieprawidłowych komórek, na przykład blastów. PT i APTT służą do przesiewowej oceny hemostazy wtórnej. Aby wyniki tych testów były wiarygodne, należy właściwie pobrać próbki krwi do badania. Próbka krwi pobranej z heparynizowanej kaniuli może dać fałszywe wyniki. Krew do badania układu krzepnięcia najlepiej jest pobrać przez bezpośrednie nakłucie żyły, pamiętając, aby próbka nie zawierała pęcherzyków powietrza ani płynu tkankowego. Pobiera się ją do probówki zawierającej cytrynian sodu jako antykoagulant w stosunku 9 części krwi i 1 część cytrynianu.8 U noworodków i dzieci z siniczymi wadami serca (z dużą wartością hematokrytu) należy zmniejszyć ilość cytrynianu, aby zachować odpowiedni stosunek objętościowy.9 PT pozwala ocenić zewnątrzpochodny i wspólny szlak krzepnięcia – wydłużony PT może wskazywać na niedobory składników tych szlaków. PT określa czynność takich parametrów, jak TF, czynnik VII, X i V, protrombina i fibrynogen. Służy on również do oceny zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia (II, VII i X), dlatego może być pomocny w monitorowaniu leczenia antagonistami witaminy K, takimi jak warfaryna. Większość laboratoriów podaje również wartości PT w postaci międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR), co pozwala na standaryzację i porównywanie wyników między różnymi laboratoriami. APTT wykorzystuje się do oceny funkcji wewnątrzpochodnej i wspólnej drogi krzepnięcia, dlatego badanie wartości APTT jest czułą metodą wykrywania niedoborów czynników XII, XI, IX i VIII, X, V, II, I oraz ich inhibitorów, takich jak heparyna. Jednak badanie APTT jest mniej czułe niż PT w wykrywaniu niedoborów na wspólnym szlaku, tj. czynnika X, V, protrombiny i fibrynogenu.8,9 W przypadku nieprawidłowych wartości PT lub APTT należy przeprowadzić test mieszania, który zasadniczo polega na zmieszaniu w stosunku 1:1 osocza pacjenta z osoczem prawidłowym. W razie niedoborów czynników krzepnięcia zmieszanie próbek osocza uzupełnia brakujący czynnik do 50% i normalizuje PT lub APTT. Natomiast utrzymujące się wydłużenie PT i APTT może wskazywać na obecność inhibitorów krzepnięcia lub przeciwciał skierowanych przeciwko jednemu lub wielu czynnikom.10 Incydentalne wydłużenie APTT w praktyce klinicznej często jest wywołane antykoagulantem toczniowym, czyli przeciwciałem występującym przejściowo w czasie infekcji skierowanym przeciwko białkom, które łączą się z fosfolipidami powierzchniowymi. Trzeba wiedzieć, że czułość poszczególnych odczynników używanych do oznaczania PT i APTT może się różnić, przez co u osób z łagodnymi niedoborami można uzyskać wyniki fałszywie prawidłowe. W związku z tym w przypadku mocnego podejrzenia zaburzeń krzepnięcia należy przeprowadzić swoiste badania czynników krzepnięcia, aby wykluczyć skazę krwotoczną. Trzeba również pamiętać, że badania przesiewowe nie pozwalają ocenić aktywności czynnika XIII. Stężenie czynnika można określić tylko w swoistych badaniach: jakościowo w badaniach czynnościowych oraz ilościowo w badaniach immunologicznych. Analizę czynnościową wykonuje się, porównując wyniki badań (po zmieszaniu osocza pacjenta z dostępnymi w sprzedaży osoczami niezawierającymi znanych czynników) i z krzywymi wzorcowymi opracowanymi poprzez mieszanie seryjnie rozcieńczanego prawidłowego osocza z osoczem niezawierającym danego czynnika krzepnięcia. W przypadku niedoboru czynnika krzepnięcia wyniki testów ilościowych i czynnościowych powinny być jednakowe. Mniejsze wartości w badaniu czynnościowym i prawidłowe wartości w badaniu ilościowym sugerują obecność nieprawidłowego czynnościowo czynnika.8 Ocena fibrynogenu i czasu trombinowego Czas trombinowy (thrombin time – TT) to czas potrzebny do powstania skrzepu po dodaniu trombiny do osocza, który pozwala ocenić przemianę fibrynogenu do włóknika. Przedłużony TT wskazuje na małą aktywność lub stężenie fibrynogenu. Analizę ilościową fibrynogenu, podobnie jak innych czynników krzepnięcia, wykonuje się metodami immunologicznymi. Dysfibrynogenemia to nieprawidłowy wynik testu czynnościowego, ale prawidłowy wynik testu ilościowego. Ocena hemostazy pierwotnej Ocenę hemostazy pierwotnej wykonuje się jako skrining w wykrywaniu zaburzeń pierwotnej hemostazy, takich jak vWD lub zaburzenia czynności płytek. Czas krwawienia, który zasadniczo ocenia interakcję płytek ze ścianą naczynia, ze względu na brak standaryzacji, a przez to złą przewidywalność, czułość i swoistość, ma ograniczoną przydatność i wiarygodność.2,11-13 Badanie analizatorem PFA-100 jest przesiewowym testem czynności płytek służącym do oceny zależnej od płytek pierwotnej hemostazy i jest dobrym badaniem skriningowym w większości przypadków vWD oraz zaburzeń czynnościowych płytek.11,14,15 Trzeba zauważyć, że vWD występuje znacznie częściej niż zaburzenia funkcji płytek, dlatego choroby tej należy poszukiwać od początku diagnostyki zaburzeń pierwotnej hemostazy. Przypadki kliniczne Lekarze często obserwują nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z jawnymi objawami krwawienia lub bez takich objawów. W takim przypadku lekarz musi zdecydować, czy ma do czynienia z istotną klinicznie skazą krwotoczną i czy konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań lub skierowanie do specjalisty. Uważamy, że zamiast opisywać poszczególne ważne zaburzenia krzepnięcia lepiej jest przedstawić kilka przypadków klinicznych, jak proponują Allen i Glader,2 z którymi lekarz może się spotkać w swojej praktyce klinicznej (tab. 1.). Scenariusz kliniczny 1: Dziecko z nasilonym krwawieniem w wywiadzie i prawidłowymi wynikami przesiewowych badań laboratoryjnych (prawidłowy PT, APTT i liczba płytek) Opisany przypadek może odpowiadać zaburzeniu pierwotnej hemostazy (vWD i zaburzenie czynności płytek), wtórnej hemostazy (niedobór czynnika XIII) lub fibrynolizy. vWD jest najczęstszą dziedziczną skazą krwotoczną dotyczącą 1–3% ogólnej populacji. Występuje u obu płci, wszystkich ras i grup etnicznych.16-19 W warunkach fizjologicznych vWF uczestniczy w hemostazie, pomaga w tworzeniu pierwotnego czopu płytkowego i jest nośnikiem białkowym dla czynnika VIII, pomagając w stabilizacji i wydłużeniu jego okresu półtrwania. vWD jest następstwem jakościowych i ilościowych nieprawidłowości vWF. Wyróżnia się 3 podtypy choroby: typ 1 dotyczy 70–80% chorych i charakteryzuje się częściowym niedoborem vWF, w typie 2 stwierdza się zaburzenia czynnościowe vWF, natomiast typ 3 charakteryzuje się prawie całkowitym brakiem vWF, ale występuje rzadko. Spektrum obrazu klinicznego jest bardzo różne, poczynając od krwawienia z błon śluzowych (np. krwotoki z nosa) lub łatwego powstawania sińców, przez obfite i długotrwałe miesiączki,20,21 aż po krwawienia do mięśni i stawów obserwowane w ciężkich przypadkach. Badania laboratoryjne zwykle potwierdzają prawidłową morfologię krwi, PT i APTT. APTT może być wydłużony w zależności od wtórnej dysfunkcji czynnika VIII. Wynik badania płytek w analizatorze PFA-100 jest nieprawidłowy. Do swoistych testów osoczowych należy oznaczanie stężenia antygenu vWF, aktywności kofaktora rystocetyny, aktywności czynnika VIII i analiza multimerów vWF. Wywiad dotyczący krwawień u chorego i członków rodziny oraz zmniejszona aktywność kofaktora rystocetyny pozwalają ustalić rozpoznanie vWD.4 Trzeba pamiętać, że vWF jest również elementem reakcji ostrej fazy, dlatego jego stężenie może się zwiększać pod wpływem stresu, terapii doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, wysiłku, ostrego stanu zapalnego oraz w czasie ciąży i cyklu miesiączkowego. W związku z tym u osób z ujemnym wynikiem testu w kierunku vWD i oczywistymi objawami choroby należy powtórzyć badanie, najlepiej w momencie, gdy nie obserwuje się opisanych powyżej sytuacji wpływających na dokładność oznaczeń. W leczeniu vWD stosuje się desmopresynę, szczególnie u pacjentów z łagodnym typem 1. lub 2. Desmopresyna powoduje wielokrotne, bardzo szybkie zwiększenie stężenia vWF, dlatego można ją stosować w łagodnym krwawieniu oraz w postępowaniu profilaktycznym. Jednoczesne stosowanie leków antyfibrynolitycznych, takich jak kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy, pomaga ustabilizować skrzep i wspomaga leczenie. Pacjenci z ciężką postacią vWD typu 3. wymagają przetaczania koncentratów vWF oraz czynnika VIII. Takie leczenie konieczne jest również u chorych z łagodniejszą postacią choroby, którzy nie odpowiadają na terapię desmopresyną lub lekami antyfibrynolitycznymi. Zaburzenia czynnościowe płytek (skazy płytkowe) zwykle objawiają się samoistnymi krwawieniami ze skóry i błon śluzowych. Zaburzenia czynności płytek mogą być wywołane lekami (np. kwasem acetylosalicylowym i walproinowym) lub chorobami ogólnoustrojowymi (np. mocznica lub choroby wątroby). Sporadycznie czynnościowe skazy płytkowe mają charakter dziedziczny i rozwijają się w wyniku zaburzeń adhezji, agregacji i metabolizmu płytek. Krwawienie będące następstwem opisanych zaburzeń można kontrolować, podając desmopresynę i leki antyfibrynolityczne. W zespole Bernarda i Souliera konieczne jest przetaczanie płytek. Niedawno stwierdzono, że podawanie aktywowanego czynnika VII (VIIa) skutecznie łagodzi objawy dysfunkcji płytek wywołanej wrodzonymi zaburzeniami.4 Czynnik XIII włącza się do szlaku krzepnięcia krwi po powstaniu włóknika, dlatego jego niedobór nie wpływa na wydłużenie PT i APTT. Niedobór czynnika XIII zwykle jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący i należy go podejrzewać w przypadku sączenia się krwi z kikuta pępowiny lub po zabiegu obrzezania. Bardzo ważne jest natychmiastowe wykrycie tego zaburzenia i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, ponieważ niedobór czynnika XIII znacznie zwiększa częstość krwawień wewnątrzczaszkowych (25–30%).22 Niedobór czynnika XIII może się również manifestować złym gojeniem się ran i opóźnionym odpadaniem kikuta pępowiny u noworodków. W ustaleniu ostatecznego rozpoznania istotne znaczenie mają swoiste testy oceniające stężenia czynnika XIII. Leczenie polega na jego suplementacji. Zaburzenia fibrynolizy mogą doprowadzić do znacznych zaburzeń krwawienia, ponieważ w jego przebiegu dochodzi do bardzo szybkiego rozpuszczania się skrzepu włóknikowego. Ten problem może wywołać nadmiar tkankowego aktywatora plazminogenu lub niedobór α2-antyplazminy i inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1). U pacjentów z tymi zaburzeniami zwykle po początkowym zahamowaniu krwawienia może wystąpić jego nawrót, a rozpoznanie zaburzenia wymaga zachowania dużej czujności.2 Scenariusz kliniczny 2: Dziecko z nasilonym krwawieniem, prawidłowym PT, wydłużonym APTT i nasilonymi krwawieniami w wywiadzie W takiej sytuacji lekarz powinien uwzględnić możliwość niedoborów czynników wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia, zwłaszcza czynnika VIII, IX i XI. Podobne następstwa mogą powodować inhibitory krzepnięcia (np. antykoagulant toczniowy), zanieczyszczenie heparyną lub jej przedawkowanie. Tak jak to omówiono we wcześniejszym przypadku, takie wyniki badań laboratoryjnych obserwuje się również we wtórnym niedoborze czynnika VIII spowodowanym vWD. Niedobór czynnika VIII (hemofilia A) jest drugim po vWD najczęstszym wrodzonym niedoborem czynnika krzepnięcia. Jest dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X, a występuje z częstością 1:5000.23 Wywiad rodzinny może być negatywny, gdyż choroba może być następstwem mutacji samoistnej. Niedobór czynnika IX (hemofilia B) jest dziedziczony w podobny sposób i występuje rzadziej niż hemofilia A. Na klasyczny obraz składają się samoistne krwawienia do mięśni, tkanek głębokich lub stawów. Nasilenie krwawienia zależy od aktywności czynnika: w ciężkiej hemofilii 5% aktywności. W przypadku ostrych krwotoków leczenie polega na substytucji rekombinowanego czynnika VIII lub IX. Celem leczenia jest uzyskanie 50% prawidłowego stężenia czynnika osoczowego w łagodnych, niezagrażających życiu krwawieniach i 100% w przypadku ciężkich krwawień zagrażających życiu. Zwykle podanie 1 IU/kg mc. rekombinowanego czynnika VIII powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu o 2%, natomiast ta sama dawka czynnika IX zwiększa stężenie w osoczu o 0,8–1%. W ciężkich przypadkach hemofilii można wykonywać profilaktyczne dożylne wlewy tych czynników. Wlewy koncentratów czynników mogą się przyczynić do powstania przeciwciał, które z czasem czynią tradycyjne leczenie nieskutecznym. W tych sytuacjach można zastosować tzw. leczenie omijające – koncentraty czynnika VIIa lub aktywowanego kompleksu protrombiny.4 U osób rasy białej niedobór czynnika XI (hemofilia C) występuje bardzo rzadko, liczba nosicieli tego niedoboru jest natomiast duża w populacji Żydów aszkenazyjskich (8%).24 Hemofilia C jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący i w porównaniu z hemofilią A i B charakteryzuje się łagodnymi krwawieniami. W przeciwieństwie do hemofilii A i B nasilenie objawów klinicznych nie koreluje ze stężeniem czynnika w osoczu. U dziecka z nasilonym krwawieniem, wydłużonym czasem APTT i prawidłowymi stężeniami czynników VIII i IX należy podejrzewać i wykluczyć lub potwierdzić niedobór czynnika XI. Scenariusz kliniczny 3: Dziecko z nasilonym krwawieniem, wydłużonym PT, prawidłowym APTT i prawidłową liczbą płytek Ten scenariusz może sugerować czynnościowe zaburzenie czynnika VII. Izolowany niedobór tego czynnika występuje rzadko.2 Czynnik VII charakteryzuje się również najkrótszym okresem półtrwania spośród wszystkich czynników krzepnięcia, dlatego jego zaburzenia występują jako pierwsze w przypadku niedoboru witaminy K. Wczesny okres niedoboru witaminy K może się zatem manifestować izolowanym wydłużeniem PT, gdyż niedobór czynnika VII ujawnia się jeszcze przed zmniejszeniem się stężenia innych czynników. Scenariusz kliniczny 4: Dziecko z nasilonym krwawieniem, wydłużonym PT, wydłużonym APTT i prawidłową liczbą płytek Taki scenariusz jest charakterystyczny dla niedoboru witaminy K. Witamina K jest odpowiedzialna za działanie czynnika II, VII, IX i X, gdyż ułatwia wiązanie jonów wapnia z odpowiednimi prokoagulantami. Zaburzenie funkcji tych czynników spowodowane niedoborem witaminy K może wpływać na wewnątrzpochodny i zewnątrzpochodny układ krzepnięcia oraz wspólną drogę krzepnięcia, co wydłuża zarówno PT, jak i APTT. Przyczyną niedoboru witaminy K może być złe odżywianie, jej upośledzone wchłanianie lub występowanie czynników antagonizujących jej działanie. Choroba krwotoczna noworodków jest kliniczną manifestacją niedoboru witaminy K i może się objawiać ciężkim krwawieniem do przewodu pokarmowego lub tkanek miękkich, a nawet ciężkim krwawieniem wewnątrzczaszkowym. Częstość występowania tej choroby jest aktualnie znacznie mniejsza, ponieważ noworodki otrzymują profilaktycznie domięśniowo witaminę K, co jest najskuteczniejszym sposobem zapobiegania tej potencjalnie katastrofalnej chorobie.25 Opisano trzy postaci choroby krwotocznej. Postać wczesna występuje w ciągu pierwszych 24 godzin życia w następstwie antagonistycznego wobec witaminy K działania przyjmowanych przez matkę leków (np. przeciwdrgawkowych). Najczęściej obserwuje się postać klasyczną, która ujawnia się między 2. a 7. dniem życia i jest przypisywana niedostatecznym zapasom witaminy K, upośledzeniem jej transportu przez łożysko oraz jej zbyt małą ilością w pokarmie, zwłaszcza u dzieci karmionych mlekiem matki, które zawiera małe stężenia tej witaminy. Tę postać choroby niekiedy obserwuje się u dzieci urodzonych w domu, ponieważ nie otrzymują one profilaktycznie witaminy K. Objawy kliniczne późnej postaci choroby mogą wystąpić w ciągu kilku miesięcy, a jej przyczyną może być niedobór witaminy w pokarmie naturalnym, mała endogenna synteza spowodowana częstą antybiotykoterapią, przewlekłymi biegunkami lub złym wchłanianiem (np. w przebiegu mukowiscydozy). Antykoagulanty, takie jak warfaryna, są swoistymi antagonistami witaminy K, które stosuje się w leczeniu przeciwkrzepliwym. Pochodne warfaryny są również głównymi składnikami powszechnie stosowanych środków do zwalczania gryzoni (rodentycydy); substancje te mają silniejsze działanie i znacznie dłuższy okres półtrwania niż warfaryna stosowana w leczeniu przeciwkrzepliwym. Przypadkowe lub zamierzone spożycie lub przedawkowanie tych środków może doprowadzić do ciężkich krwawień (krwotoków).26 Leczenie polega na podaniu witaminy K, a w ciężkich zatruciach na zastosowaniu świeżo mrożonego osocza, aby szybko uzupełnić nieaktywne czynniki. Niedobór czynników uczestniczących we wspólnej drodze krzepnięcia, jak czynnik V, X, protrombina i fibrynogen, może się objawiać wydłużeniem PT oraz APTT. W podobny sposób może się ujawniać czynnościowy defekt fibrynogenu (dysfibrynogenemia). Te jednostki chorobowe mają charakter dziedziczny i występują wyjątkowo rzadko. Scenariusz kliniczny 5: Dziecko z nasilonym krwawieniem, wydłużonym PT, APTT i małopłytkowością Taki scenariusz obserwuje się w przebiegu DIC (skaza krwotoczna ze zużycia), który jest zasadniczo mikroangiopatią zakrzepową. Charakteryzuje się nieprawidłowym krzepnięciem w naczyniach krwionośnych, co prowadzi do nadmiernego zużycia czynników krzepnięcia, płytek i białek antykoagulacyjnych. Ostatecznie dochodzi do uogólnionego odkładania się depozytów włóknika w układzie naczyniowym, co może doprowadzić do niedokrwienia tkanek i uogólnionego krwawienia. Badania laboratoryjne wykazują niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, wydłużenie PT i APTT. W rozmazie krwi obwodowej można uwidocznić schistocyty wskutek rozfragmentowania erytrocytów spowodowanego mikroangiopatią. Występuje również zmniejszone stężenie fibrynogenu. Aktywacja układu fibrynolizy prowadzi do występowania we krwi produktów degradacji fibrynogenu i D-dimerów. DIC często występuje w przebiegu posocznicy, wstrząsu i nowotworów (np. białaczki promielocytowej).27 Dziecko jest zwykle w bardzo ciężkim stanie i mogą występować u niego wybroczyny oraz podskórne wylewy krwawe. Często obserwuje się krwawienia w miejscu nacięcia tkanek i nakłucia naczyń. Pierwotne lub wtórne choroby wątroby charakteryzują się wydłużeniem PT i APTT, wtórnym do zmniejszonej syntezy prokoagulantów, które są aktywne w układzie wewnątrz- i zewnątrzpochodnym oraz we wspólnej drodze krzepnięcia. Małopłytkowość może być następstwem hipersplenizmu, który często wiąże się z przewlekłymi chorobami wątroby. W odróżnieniu od DIC, stężenie czynnika VIII mieści się w granicach normy.2 Scenariusz kliniczny 6: Dziecko z wybroczynami na skórze lub błonach śluzowych, z małopłytkowością oraz prawidłowym PT i APTT Ten scenariusz zwykle jest następstwem ostrej małopłytkowości u dziecka bez innych dolegliwości i jest nazywany ITP (w przeszłości idiopatyczna plamica małopłytkowa). Jej przyczyną jest powstawanie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko płytkom w ciągu 1–4 tygodni po zakażeniu wirusowym.28,29 Ostra ITP stanowi 80–85% wszystkich przypadków, a pozostały odsetek przypadków stanowi postać przewlekła definiowana jako małopłytkowość utrzymująca się ponad 6 miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów. Klasyczny obraz obejmuje nagłe wystąpienie uogólnionych wybroczyn i plamicy krwotocznej u poza tym zdrowego dziecka w wieku między 1. a 4. rokiem życia. W sporadycznych przypadkach krwawienie jest bardzo nasilone i obejmuje krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego oraz obfite i przedłużające się miesiączki.30 Bardzo rzadkim powikłaniem jest krwawienie wewnątrzczaszkowe, które występuje u
Posted on: Sun, 20 Oct 2013 20:20:54 +0000
Trending Topics
Recently Viewed Topics
© 2015