ŹRÓDŁO: tratando-acondroplasia.blogspot.ie/2013/03/treating-cancer-by-capturing-fibroblast.html Sobota, 30 marca 2013 Wyłapywanie czynników wzrostu fibroblastów w leczeniu raka. Czy ta strategia mogłaby być użyta w leczeniu achondroplazji? Wprowadzenie Nasze komórki ciała, bez względu na organ czy tkankę, w których się znajdują, szanują swego rodzaju „konstytucję”: zachowują się zgodnie z bardzo restrykcyjnym programem rozmnażania, wykonują swoje funkcję i umierają. Komórki rakowe tracą swoją tożsamość i nie respektują już tych naturalnych praw – stają się „wyjętymi spod prawa”. Zakłócają one naturalny porządek poprzez nadużywanie tej samej energii używanej przez normalne komórki, chemicznych reakcji dostarczanych przez miriady [trudne do policznia liczby - M.CZ.] interakcji pomiędzy tysiącami protein (enzymów) i innych związków przechowujących energię, które tworzy nasze ciało by funkcjonować. Można powiedzieć, że wykorzystują one dowolne „linie energetyczne” i ta zdolność służy do ich definiowania. Komórkowe linie energetyczne – jak wsponiano wyżej – składają się z chemicznych reakcji zorganizowanych w kaskady enzymów, które wyzwalane są w podobny sposób jak wciskanie przełącznika światła umieszczonego na ścianie. Zdjęcie 1 Przełącznik światła jest jak receptor komórkowy – jak znany nam czynnik dla wzrostu fibroblastów typu 3 (FGFR3). FGF (nazywamy go ligandą) doczepia się do zewnętrznej części FGFR3 i rozpoczyna kaskadę reakcji wewnątrz komórki. Dotykasz przełącznika i włącza się lampa. Jeśli odetniesz zasilanie lampa nie zapali się Komórki rakowe używają wielu receptorów w celu zarządzania energią oraz by ciągle wzrastać, a Sygnałowa kaskada FGF-FGFR okazuje się być istotnym środkiem, za pomocą którego kilka rodzajów komórek rakowych jest w stanie rozmnażać się i rozwijać. Komentowaliśmy tutaj na blogu na temat niektórych rodzajów raka, które korzystają z FGFR3 by przetrwać oraz wzrastać (szpiczak mnogi oraz rak pęcherza to tylko dwa z przykładów). Po ustaleniu roli FGFRs w rozwoju raka, kilka różnych strategii jest rozwijanych, które zmierzają do zablokowania tej rodziny enzymów i pokonania tych raków. W rzeczywistości trwają prace nad przynajmniej dwoma antyciałami przeciwko FGFR3 oraz kilka inhibitorów kinazy tyrozynowej (blokady enzymów) jest w trakcie klinicznych prób lub już dostępnych w walce z rakami związanymi z FGFR. Wszystkie te leki bezpośrednio atakują ten receptor (FGFR3), jak można pamiętać z innych artykułów na tym blogu. Jeżeli receptor zostaje zablokowany, FGFs nie może zmusić komórki do rozmnażania i komórka rakowa traci zdolność do rozmnażania i/lub do przetrwania. Zdjęcie 2 Antyciało doczepia się do zewnętrznej części receptora i nie pozwala ligandzie go uruchomić – tak jak na zdjęciu taśma nie pozwala palcowi włączyć przełącznika. Kolejny sposób na zablokowanie aktywowania receptora Przez kilka lat, firma biotechnologiczna (FivePrime, San Francisco, CA, US) pracowała nad strategią, która nie celuje w receptor, ale w ligandę. FivePrime wytworzyła molekułę nazwaną FP-1039, w której połączyła ona zewnętrzną część FGFR1 – innego enzymu z rodziny FGFR – z ciężką częścią immonuglobuliny G (lub innymi słowy – do podstawowej części antyciała). Celem tej strategii jest przechwycenie krążących FGFs zanim będą zdolne to połączenia się z FGFR, a zatem zablokowanie zdolności komórki rakowej do używania tej linii energetycznej w celu wzrostu. Istotnym jest, że FP-1039 zostało zaprojektowane by wyłapywać tylko FGFs, które są bardziej skoligacone z FGFR1. Ma to znaczenie, ponieważ pomiędzy 23 (dwudziestoma trzema) FGFs już zidentyfikowanymi, niektórych nie da się zablokować pod groźbą wywołania silnych niekorzystnych efektów. Ten związek byłby jak receptor dla wysoko skoligaconych FGFs, ale ponieważ nie jest on przymocowany do komórkowej membrany byłby on w stanie zebrać sąsiadujące ligandy w konkurencyjny sposób, jak wabik lub pułapka. Zdjęcie 3 Ich eksperymenty, właśnie opublikowane w „Science Translation Medicine” (1) wykazały, że komórki rakowe, które produkują zmutowane FGFR1 lub nadprodukują receptor oraz także FGFR2 – umierają, gdy FP=1039 jest wpuszczone do ośrodka, gdzie one się znajdują. Mysie modele, będące żywicielami ludzkich nowotworów, w których FGFR1 lub FGFR2 były wytwarzane, także zareagowały pozytywnie na FP-1039. Warto zauważyć, że naukowcy dostrzegli, że nie wszystkie rodzaje rakowych tkanek obciążonych mutacjami FGFR1 zareagowały na ten związek. Przeprowadzili więc również testy by zidentyfikować, które z nich najprawdopodobniej zareagują na leczenie i odkryli, że również te zdają się wyraźnie współpracować (oni mówią „wyrażać”) z FGFR3. Przeszli już kliniczną pierwszą fazę (2; NCT00687505), o której wspominają w swojej ostatniej publikacji. Brzmi to zadziwiająco. Idea jest prosta: jeżeli nie możesz użyć swojego palca, żeby wcisnąć przełącznik by włączyć lampę, lampa pozostanie wyłączona, czyż nie? Coś takiego byłoby bardzo przydatne w chorobach, gdzie przełącznik (receptor) pracuje zbyt często – takich jak achondroplazja. Jednakże, sprawy nie są tak proste i są wątpliwości dotyczące sposobu w jaki działa FP-1039. W 2011 roku, w wywiadzie dla innego pisma (3) dr Moosa Mohammadi (link do niego znajduje się w bocznym menu tej strony internetowej) wskazał, że cechą charakterystyczną docelowego FGF jest to, że zwykle nie krążą one bezwolnie. Badania nad interakcjami pomiędzy FGFs oraz ich receptorami pokazały, że są one przetrzymywane jak już uwięziony w pobliżu receptorów przez inny zestaw molekuł obecnych w komórkowej matrycy (śródmiąższ), Siarczan heparanu proteoglikanów (HSPGs). Chrząstki płytek wzrostu są bogate w HSPGs. Przedstawiając ten strukturalny typ/wzór – dr Mohammadi – postawił pod znakiem zapytania, czy moduł działania FP-1039 byłby mniej dokładny (lub niezupełnie celujący w FGFs). Jedna z hipotez jest taka, że FP-1039 konkurowałby z FGFs o HSPGs. Bez HSPGs – FGFR nie może być aktywowany. Bez względu na wszystko – FP-1039 wykazał się działaniem w testowanych modelach rakowych. Czy taka strategia mogłaby być użytwa w leczeniu achondroplazji? W teorii odpowiedź brzmi tak. Ta sama zasada, która uzasadnia jej użycie w przypadku raków nadużywających sygnałów FGFR1 oraz FGFR2 ma zastosowanie do sytuacji, gdzie FGFR3 jest celem. Ważne, żeby wiedzieć, że te same FGFs, które łączą się z FGFR1 łączą się też z FGFR3. Gdy wpadają w pułapkę, wówczas receptor pozostaje nieaktywny i nie wysyła sygnałów lub nie odgywa swojej roli w aktywności komórki. W chorobie takiej jak achondroplazja, gdzie tylko chcemy zatrzymać działanie receptora, może to być możliwe rozwiązanie. Problemem tu jest ponownie stworzenie molekuły takiej jak FP-1039, którą należałoby przetestować na modelu zwierzęcym, który byłby nosicielem mutacji FGFR3, z którą mamy doczynienia w achondroplazji. Profil toksyczności tego konkretnego związku jest już dość dobrze znany (proszę pamiętać, że przedkliniczne badania zostały już wykonane – podobnie jak pierwsza kliniczna próba), więc pierwsze co trzeba zrobić to przeprowadzić badania, czy zadziała to na modelu zwierzęcym. Być może, w badaniach już przeprowadzonych pod kątem raka, naukowcy już dostrzegli reakcję FGFR3 na ten lek: płytki wzrostu u myszy nigdy definitywnie się nie zamykają, więc cząstkowy efekt leku mógłby zostać zidentyfikowany na tych przetestowanych zwierzętach – gdyby naukowcy zwrócili uwagę na ten typ. Innymi słowy, możliwym jest, że przetestowane zwierzęta mogły wykazywać dodatkowy wzrost podczas testów. Bibliografia 1. Harding TC et al. Blockade of Nonhormonal Fibroblast Growth Factors by FP-1039 Inhibits Growth of Multiple Types of Cancer. Sci Transl Med 2013;5:178ra39. 2. Tolcher A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast growth factor(FGF) “trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics, November 16-19, 2010. Berlin, Germany. 3. News and analysis. Deal watch: HGS and FivePrime in FGF ligand trap deal. Nat Rev Drug Discov 2011;10(5):328. [Tłumaczenie własne, może zawierać błędy] [Proszę o kliknięcie na link do źródła w ramach wdziędzności za publikację] ŹRÓDŁO: tratando-acondroplasia.blogspot.ie/2013/03/treating-cancer-by-capturing-fibroblast.html
Posted on: Mon, 25 Nov 2013 21:55:12 +0000
Trending Topics
Recently Viewed Topics
© 2015