Nagydózisú kemoterápia és autológ őssejt-transzplantáció alkalmazása terápiarefrakter autoimmun kórképek kezelésében Forrás: Dr. Váróczy László Az ő esetükben megoldást jelenthet az autológ őssejt-transzplantáció, melynek lényege, hogy a nagydózisú, lymphoablativ kemoterápia alkalmazását követően a visszaadott saját őssejtek egy normálisan működő immunrendszert építenek újjá. A poliszisztémás autoimmun betegségek egyes formái a felnőtt lakosság 0,5 – 1%-át érintik, súlyos szervi szövődményeik miatt magas mortalitásúak. Etiológiájukban genetikai tényezők mellett hormonális és egyéb környezeti faktorok is szerepet játszanak. A patogenezis lényege, hogy az immunrendszer valamely tartósan fennálló regulációs zavar következtében saját antigénstruktúrákat idegenként ismer fel, s így gyulladásos folyamatok generálódnak, különféle szervek károsodását eredményezve. Kórlefolyásukra aktív és inaktív periódusok váltakozása jellemző, ami arra utal, hogy az agresszív és protektív tényezők arányai változhatnak. A kezelés során immunszuppresszív eljárásokat alkalmazva igyekszünk az autoreaktív folyamatokat visszaszorítani. E kezelési módok sok tekintetben átfedést mutatnak a malignus onko-hematológiai kórképek gyógyításában alkalmazott tumorellenes terápiával (pl. cyclophosphamid, methotrexat vagy újabban az anti-CD20 monoklonális antitestek). Az autológ őssejt-transzplantáció során a malignus sejtklónt nagydózisú myeloablativ kemoterápiával igyekeznek elpusztítani, majd a csontvelő a visszaadott saját őssejtek révén repopulálódik. Joggal merült fel a lehetőség, hogy a fenti eljárást lymphoablativ dózisban alkalmazva, megszüntethető vagy legalábbis hosszú időre háttérbe szorítható lenne az autoimmun betegségeket jellemző immunregulációs zavar. A fenti feltételezést az elmúlt évtizedben a klinikum is igazolta. A megfigyelések állatkísérletes adatokkal kezdődtek: adjuváns arthritisben szenvedő patkányok teljestest-besugárzást követő autológ őssejt-transzplantációval meggyógyultak. Sporadikus esetek kapcsán számos szerző leírta már, hogy malignus lymphoma miatt transzplantált betegek társuló autoimmun betegsége (rheumatoid arthritis, SLE) a beavatkozást követően remisszióba került. A gyógyulás hátterében az állt, hogy a kondicionáló kezelésként alkalmazott nagy dózisú kemoterápia a hibásan működő csontvelői eredetű sejteket elpusztította, majd a reinfundált CD34+ őssejtekből a megtapadás után adekvát hemopoesis épült újra, és a lymphocyták ismét „sajátként” ismerték fel a korábban idegennek tekintett antigént (ún. „tolerancia indukció” jelensége) . A kilencvenes évek közepétől egyre több transzplantációs centrum alkalmazott őssejt-terápiát súlyos, terápiarefrakter autoimmun betegségek gyógyításában. A mortalitás kezdetben magas volt, amelyben az is közrejátszhatott, hogy nem volt precíz ajánlás a betegek kiválasztását illetően, és számos, már súlyos végleges szervkárosodással rendelkező és erősen előkezelt betegnél is elvégezték a beavatkozást. Szűkítette a transzplantációra jelölhető betegek körét az az örvendetes tény is, hogy az elmúlt évek során robbanásszerű fejlődés következett be a biológiai terápia terén, új lehetőségek tárházát nyitva a gyógyításban. Itt elsősorban a rheumatoid arthritisre kell gondolnunk, melynek kezelésében a már konvencionális methotrexat, leflunomid és cyclosporin mellett megjelentek a TNF-alfa antagonisták (etanercept, infliximab, adalimumab) és egyéb monoklonális antitestek (anti-CD20) is. A terápia-rezisztens autoimmun betegek körében végzett autológ őssejt-átültetéssel kapcsolatos tapasztalatok egyre gyűlnek. Tyndall és munkatársai 2005-ben megjelent összefoglaló közleményükben mintegy 700, primeren autoimmun betegség miatt transzplantált betegről tudósítanak. A beavatkozásokat az egyes centrumok I-II. fázisú tanulmányok keretében végezték. Kondicionáló kemoterápiaként döntően nagy dózisú cyclophospamidot plusz antithymocyta globulint vagy teljestest-irradiációt alkalmaztak. A legkedvezőbb tapasztalatokat a sclerosis multiplex esetén nyerték: az esetek mintegy 60 %-ában a betegség progressziója megállt, 35 %-ban pedig tartós javulás következett be. Hasonlóan jó arányokat észleltek SLE és szisztémás sclerosis esetén is. A rheumatoid arthritiseseknél a remisszió időszaka rövidebb volt, ám ez is jó néhány „megnyert” életévet jelentett a betegek számára. Az ígéretes eredményekre tekintettel III. fázisú, nagy beteganyagon végzett multicentrikus összehasonlító vizsgálatok kezdődtek. Az egyre gyűlő tapasztalatok ellenére az őssejt-terápiás eljárással kapcsolatban még mindig számos dilemma felmerül. Nem tisztázott, hogy manipulálatlan vagy „tisztított” (CD34-szelektált) graftot érdemes-e a betegnek visszaadni. A CD34-szelekció hívei azzal érvelnek, hogy a manipulálatlan graft számos autoreaktív T-lymphocytát tartalmazhat, így a transzplantációt követően a relapsus veszélye nagy. Ugyanakkor, rheumatoid arthritises betegeken elvégzett kétkarú vizsgálat során megállapították, hogy a manipulálatlan graftot visszakapók körében a tartós remisszióba kerültek aránya nem különbözött a CD34-szelektált csoport eredményeitől, és a megtapadás is rövidebb idő alatt következett be. A másik probléma a kondicionáló kezelés kérdése: lymphoablativ vagy myeloblativ kemoterápiát kell-e alkalmazni. A lymphoablativ kezelés a myeloid sejtvonalat jobban megkíméli, így a beteg számára kisebb terhet jelent, a szövődmények aránya kisebb. A myeloablativ kemoterápiás protokollok hívei viszont arra hivatkoznak, hogy annak alkalmazásával az autoreaktív folyamatok kialakulásban szintén szerepet játszó innate immunitás is teljesen kiiktatható. E kérdések eldöntésére még több tapasztalat illetve összehasonlító tanulmányok készítése szükséges.
Posted on: Sun, 29 Sep 2013 20:45:49 +0000
Trending Topics
Recently Viewed Topics
© 2015