Enfermedades asociadas al gen FMR1: Síndrome de X frágil (FXS), Síndrome de Tremor/ Ataxia asociado a X frágil (FXTAS) e Insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (POI). GEN FRM1. La proteína FMRP, producto del gen FMR1 (Fragile X Linked Mental Retardation Type 1), localizado en la región cromosómica Xq27.3, falta en los pacientes afectados. Se expresa básicamente en el cerebro, específicamente en las neuronas, en los testículos, en la placenta y en los linfocitos. La proteína FMRP se liga selectivamente al ARN mensajero (ARNm), y forma así un complejo de ribonucleoproteína mensajera que se asocia con los polirribosomas. A nivel neuronal, FMRP se localiza en las sinapsis y su ausencia altera la plasticidad sináptica, la cual está implicada en el aprendizaje y la memoria. El retraso mental es el resultado de anormalidades en la traducción de proteínas que dependen de la FMRP para el transporte de sus ARN y para su posterior traducción (1). El gen FMR1 se halla mutado en el Síndrome de retraso mental asociado a X frágil (FXS; MIM 300624), Síndrome de tremor/ataxia asociado a X frágil (FXTAS; 300623) e Insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (POI; 311360). SINDROME DE X FRAGIL. El Síndrome de X Frágil (FXS; MIM #300624) es la forma hereditaria más frecuente de retraso mental. Se hereda siguiendo un patrón ligado al cromosoma X y es debido, en más del 99% de los casos, a la expansión de la repetición del tri-nucleótido CGG del extremo 5´UTR del gen FMR1 (MIM *309550) (2). Las repeticiones del tri-nucleótido CGG del extremo 5´UTR del gen FMR1 se clasifican en (I) Alelos normales: hasta 49 repeticiones, (II) Alelos intermedios, con implicaciones clínicas inciertas: 50 – 58 repeticiones, (III) Alelos pre-mutados: 59 – 200 repeticiones (IV) Alelos mutados: > 200 repeticiones: estas dos últimas implicadas en FXS (3). SINDROME DE TREMOR/ATAXIA ASOCIADO A X FRAGIL (FXTAS). FXTAS ha sido descripto en varones (y algunas mujeres) que poseen una premutación en el gen FMR1. FXTAS se estima ocurre en un 2-4% de varones, se caracteriza por inicio tardío, ataxia cerebelar progresiva y tremor (4). INSUFICIENCIA OVARICA PRIMARIA ASOCIADA A X FRAGIL (POI). Mujeres portadoras de un alelo premutado en el gen FMR1 presentan mayor riesgo a desarrollar falla ovárica prematura (menopausia antes de los 40 años de edad) (5). Alrededor de un 20% de mujeres portadoras de una copia premutada del gen FMR1 desarrollan POI asociada a X frágil (6). Referencias 1. Jin P, Warren ST. Understanding the molecular basis of fragile X syndrome. Hum Mol Genet. 2000;9:901-8. 2. Kremer EJ y cols. Mapping of DNA instability at the fragile X to a trinucleotide repeat sequence p(CCG)n. Science 1991; 252: 1711-14. 3. Devys, D y cols. The FMR-1 protein is cytoplasmic, most abundant in neurons and appears normal in carriers of a fragile X premutation. Nature Genet. 1993; 4: 335-40. 4. Brussino A y cols. FMR1 gene premutation is a frequent genetic cause of late-onset sporadic cerebellar ataxia. Neurology. 2005; 64:145–7 5. Murray A y cols. Serum concentrations of follicle stimulating hormone may predict premature ovarian failure in FRAXA premutation women. Hum Reprod. 1999;14:1217–8. 6. Sullivan SD, y cols. FMR1 and the continuum of primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2011;29:299–307.
Posted on: Wed, 18 Sep 2013 14:47:32 +0000
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